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成人隐匿性自身免疫糖尿病的诊断和治疗 输出PDF 打印 E-mail
  2007-03-02
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成人隐匿性自身免疫糖尿病的诊断和治疗
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1. 1. 5 　胰岛β细胞功能　
        LADA 患者因胰岛遭受缓慢免疫损伤，其胰岛素分泌水平明显低于相同病程的T2DM患者，这已是公认的事实。在既往的LADA诊断标准中，学者也曾将患者的空腹和刺激物刺激下的C 肽值作为诊断依据之一，新近提出的诊断标准中未再对C 肽值进行限定。LADA 患者胰岛β细胞功能随病程呈缓慢进行性减退，且具有异质性:大多呈平缓下降，少数长期维持一定分泌水平，部分可在某阶段迅速衰竭。笔者随访LADA 患者6 年的资料显示，空腹C 肽下降50 %以上者于随访第1.5 年为25% ， 第6 年达93.8 % ，而T2DM 组无此变化；LADA 患者空腹C肽平均每年下降15.8 % (4. 0 %～91. 0 %) ，其胰岛功能衰减速度为T2DM[5.2 % ( - 3.5 %～35.5 %) ]的3 倍；LADA 患者在随访中8/11 例发生胰岛β细胞功能衰竭，平均历时4.4 年(2.0～6.8 年) (中华内分泌代谢杂志，2003 ，19 :2632266) 。
1. 2 　遗传易感基因　
        LADA 患者具有较高的IDDM易感基因频率， 如HLA-DR3/ DR4、BW54、DQB1 *0201/ 0302、DRB18032DQA1* 05012DQB1 * 0201 等。LADA 的HLA 表型与经典T1DM 并不完全相同，且具有种族特异性，在正常人群亦有一定分布。IDDM高危基因HLA2DQB1 * 0201/ 0302 的频率在携带高滴度GADA 的经典T1DM 患者中最高，在GADA 阳性的LADA 中次之，T2DM 中最低，提示该基因频率与GADA 滴度呈正相关；而保护型基因2DQB1 * 0602(3) 的频率在3 组中的分布恰与易感基因相反，提示LADA 易感性和保护性基因与经典T1DM 的差异与缓慢进展的胰岛自身免疫破坏有关(Diabetes ，1999 ，48 :1502157) 。笔者新近比较LADA (根据GADA 滴度分为LADA1 型和LADA2 型组，即GADA ≥0.3 者为LADA1型，GADA < 0.3 为LADA2型。LADA1型的临床表型接近于经典T1DM，而LADA2 型则更接近于T2DM)和经典T1DM 患者(分为青少年急性起病和成人急性起病组) 的HLA-DQ 易感基因和易感单倍体型，发现HLA-DQ 易感或保护性基因频率在青少年T1DM、成人T1DM、LADA1 型、LADA2 型呈现为一个连续的谱，LADA1 型与经典T1DM 患者的易感基因和易感单倍体型频率相似，且均高于正常对照，而保护性等位基因和单倍体型频率较正常人下降，而LADA2 型与正常组无差异。说明HLA-DQ 介导的胰岛β细胞自身免疫损害在LADA1 的发病中起重要作用，在LADA2 为次要作用。
        除HLA外，尚有胰岛素基因的数目可变的串联重复序列(VNTR) 位点、细胞毒性T 淋巴细胞相关抗原-4 (CTLA-4) 基因外显子1G等位基因和主要组织相容性复合物Ⅰ类链相关的A 基因(MICA) 5 等位基因多态性与LADA 存在关联。总的来说，由于目前对LADA 易感基因的研究多局限于IDDM 相关基因，且与正常人部分重叠，故不能作为LADA 诊断的独立指标，仅起辅助作用。
1. 3 　体液免疫标志　
        胰岛自身抗体阳性对LADA的诊断起决定作用。而LADA 作为一特殊类型的糖尿病，自身抗体参与的免疫反应与经典T1DM 不尽相同。首先，在自身免疫反应强度上，LADA 要弱于经典T1DM。其次，它的免疫破坏并非持续发展，而可能是处于发生—停止两种状态的动态转化中，导致β细胞的免疫损伤以迂曲、反复的方式进行。如LADA 自身抗体阳性率及平均滴度均低于典型T1DM，抗体又多以短暂、波动、低滴度等方式存在，从而反映β细胞损伤呈缓慢发展过程。
        目前研究较多的有GADA、ICA、胰岛素自身抗体( IAA) 和蛋白酪氨酸磷酸酶抗体( IA-2A) 。其中GADA 和ICA 是诊断LADA 的主要指标。而IAA 和IA-2A 在T2DM 中阳性率低，很少用于LADA 的筛查。多采用间接免疫荧光法检测ICA ，而该法由于抗原难于获得、操作复杂且难于标准化而致应用受限。相比之下， GADA 具有敏感性高、长期稳定存在、检测方便且易于标准化等特点，现已成为诊断LADA 的金标准。此外，更重要的是GADA 对LADA胰岛功能衰减的预测价值优于其他抗体。目前虽然联合检测4 种胰岛自身抗体可提高敏感性，但仍不能达到100% ，故积极探索其他胰岛自身抗体对LADA 的诊断价值，有利于合理的诊断策略的制定。笔者研究发现，羧基肽酶2H 抗体(CPH-Ab) 是诊断LADA 的新指标，与GADA 联合检测可提高诊断LADA 的敏感性。笔者进一步测定临床T2DM患者的GADA、CPH2Ab、IA-2A 和IAA 后，提出临床筛查LADA 的多种策略:若注重高敏感度的筛查，则联合多种抗体检测；如侧重高的效价比，则可先检测GADA ， 然后对GADA 阴性者进一步检测CPH-Ab ； 对于经济条件好的患者， 则可同时检测GADA 和CPH-Ab ，便于及时诊断和治疗。凡任一抗体阳性者均可诊断为LADA ，这一序贯或联合检测策略可显著提高LADA 的诊断效率。而IA-2A 和IAA 检测筛查LADA 的效益较低，可不予常规检测(中华内分泌代谢杂志，2005 ，21 :3272330) 。尚有一些存在争议的少见胰岛自身抗体，目前对LADA 诊断的价值不十分明确。此外，非胰岛β细胞的器官特异性自身抗体如甲状腺、胃壁细胞抗体在LADA患者中的阳性检出率较高，但对LADA 的诊断无特异性。
最近更新 ( 2007-03-06 )
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